干細(xì)胞研究是目前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門(mén)分支。在體外高效地培養(yǎng)干細(xì)胞，是相關(guān)研究的物質(zhì)基礎(chǔ)。Ausbian干細(xì)胞專用培養(yǎng)基，完整的培養(yǎng)體系，無(wú)需二次配制，解凍后即可使用，便捷高效。

全基因組關(guān)聯(lián)研究表明脂質(zhì)代謝與許多晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病(AD)。膠質(zhì)細(xì)胞中脂質(zhì)(脂肪小囊)的積累是阿爾茨海默病的病理學(xué)特征。遲發(fā)型阿爾茨海默病有效的遺傳危險(xiǎn)因素是APOE基因的ε4等位基因(APOE4)。APOE編碼一種脂質(zhì)載體蛋白，它是許多脂蛋白顆粒的關(guān)鍵成分。

人類編碼APOE的基因是多態(tài)的，有三個(gè)共同的編碼變體(同種異構(gòu)體)，它們彼此之間有兩個(gè)氨基酸的差異:ε3 (APOE3)， ε4 (APOE4)和ε2 (APOE2)。APOE4基因型是遲發(fā)性AD的主要遺傳危險(xiǎn)因素，與心血管疾病有關(guān)，增加代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，并與壽命縮短有關(guān)。APOE4的存在降低了阿爾茨海默病的發(fā)病年齡，并以基因劑量依賴的方式增加了患病的終生風(fēng)險(xiǎn)。

載脂蛋白E (APOE)是許多脂蛋白顆粒的組成部分，是介導(dǎo)脂蛋白攝取的膜受體的配體。APOE4已被認(rèn)為通過(guò)調(diào)節(jié)包括脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝在內(nèi)的多種途徑參與AD的發(fā)病，然而，APOE4改變細(xì)胞脂質(zhì)組的方式尚不清楚。

在一項(xiàng)研究中，科研人員對(duì)APOE4和APOE3攜帶者的成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)產(chǎn)生的表達(dá)APOE4的人類星形膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)組進(jìn)行了表征。研究人員發(fā)現(xiàn)ipsc衍生的APOE4星形膠質(zhì)細(xì)胞，在體外比其等基因APOE3星形膠質(zhì)細(xì)胞，更大程度上積累了儲(chǔ)存在脂滴中的不飽和甘油三酯。

相關(guān)研究發(fā)表在《Sci Transl Med》上，文章標(biāo)題為：“APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia"。

利用酵母和人細(xì)胞之間脂質(zhì)代謝途徑的保守性，研究人員建立了一個(gè)酵母模型，其中酵母表達(dá)人APOE4，而不是人APOE3，誘導(dǎo)脂滴的積累和增加甘油三酯的不飽和，其方式與ipsc衍生的APOE4星形膠質(zhì)細(xì)胞相似。脂滴積累伴隨著apoe4表達(dá)酵母的特定生長(zhǎng)缺陷。功能喪失基因篩選顯示，脂肪生成轉(zhuǎn)錄程序的擾動(dòng)使APOE4從其細(xì)胞毒性作用中分離出來(lái)。在表達(dá)APOE4的酵母模型和人類ipsc衍生的APOE4星形膠質(zhì)細(xì)胞中，通過(guò)添加膽堿促進(jìn)膜脂磷脂酰膽堿的合成，逆轉(zhuǎn)了異常脂質(zhì)不飽和和脂滴積聚。

APOE被認(rèn)為是一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，脂質(zhì)失調(diào)最近被認(rèn)為是包括AD在內(nèi)的幾種神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)關(guān)鍵特征。然而，APOE4如何擾亂細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)狀態(tài)尚不清楚。研究報(bào)道了APOE4與APOE3攜帶者相比，在從APOE4獲得的成纖維細(xì)胞中產(chǎn)生的人類ipsc來(lái)源的星形細(xì)胞中，以及在表達(dá)人類APOE4亞型的酵母中，APOE4破壞了細(xì)胞脂質(zhì)組。

研究人員將脂質(zhì)組學(xué)和無(wú)偏倚的酵母全基因組篩選與功能和遺傳特性結(jié)合起來(lái)，證明APOE4誘導(dǎo)了脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的廣泛變化。這些變化導(dǎo)致脂肪酸不飽和的增加和細(xì)胞內(nèi)脂滴的積累在酵母和人類ipsc來(lái)源的星形膠質(zhì)細(xì)胞中。此外，研究人員還確定了這種脂質(zhì)破壞的遺傳和化學(xué)調(diào)節(jié)劑。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)基中添加膽堿(一種可溶性磷脂前體)的簡(jiǎn)單環(huán)境，改變足以使表達(dá)APOE4的星形膠質(zhì)細(xì)胞和表達(dá)人APOE4的酵母的細(xì)胞脂質(zhì)組恢復(fù)到其基礎(chǔ)狀態(tài)。

該研究闡明了脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵分子破壞可能導(dǎo)致與APOE4基因型相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，該項(xiàng)研究表明，控制脂質(zhì)代謝可能是一種治療方法，有助于減輕攜帶APOE4等位基因的后果。