肝臟缺血再灌注損傷（IRI）是移植后早期器官衰竭的主要原因，因?yàn)榫€粒體呼吸和ATP產(chǎn)生受到影響。供體短缺延長(zhǎng)了肝臟供體標(biāo)準(zhǔn)，包括更易受IRI影響的老年或脂肪肝?？紤]到缺乏有效的治療方法和廣泛的移植等待名單，本文的目標(biāo)是通過沉默甲基化控制的J蛋白(MCJ)，在IRI和肝再生的三個(gè)臨床前模型中表征線粒體活動(dòng)加速的影響，重點(diǎn)放在代謝受損的動(dòng)物模型上。

肝移植是治療急性肝功能衰竭和終末期肝病的有效方法。由于器官供應(yīng)不足是肝移植的主要限制，在過去的幾十年里，人們做出了重大努力來增加擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)器官的使用，包括那些來自老年捐贈(zèng)者或心臟死亡(Dcd)后的身體的器官。此外，還尋求旨在提高這些器官的質(zhì)量和降低移植后器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的策略，特別是新的機(jī)械灌注策略。

然而，隨著預(yù)期壽命以及肥胖和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在普通人群中的流行迅速增加，老年已故捐贈(zèng)者或患有脂肪肝的捐贈(zèng)者的發(fā)病率也增加了。年齡大或脂肪變性的供者與肝移植結(jié)局之間的關(guān)系已被廣泛研究，但結(jié)果是相互矛盾的。然而，使用這些邊緣移植物時(shí)，早期同種異體移植物功能障礙和再灌注后綜合征的發(fā)生率一直較高。

缺血再灌注損傷(IRI)是再灌注后綜合征的致病因素之一。線粒體功能障礙、活性氧(ROS)和ATP耗竭是介導(dǎo)缺血再灌注(IR)后損傷的主要過程，特別是在代謝受損的老年和脂肪變性肝臟中。這些因素除了導(dǎo)致對(duì)IRI的耐受性較差外，還會(huì)限制移植物恢復(fù)過程中的增殖，阻礙肝臟再生。因此，旨在減少活性氧的產(chǎn)生和肝臟損傷、改善線粒體功能和ATP再合成的策略可能有助于擴(kuò)大可供移植的池。該策略的益處可以擴(kuò)展到經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間缺血時(shí)間手術(shù)的患者，例如肝切除，這是治療惡性肝病的常用方法。

線粒體是生物合成、生物能量和信號(hào)傳遞的重要細(xì)胞器。因此，改進(jìn)生物能量學(xué)有望對(duì)細(xì)胞新陳代謝以及驅(qū)動(dòng)、執(zhí)行或結(jié)束再生過程的不同細(xì)胞之間的相互作用產(chǎn)生影響。事實(shí)上，細(xì)胞外ATP通過調(diào)節(jié)肝臟駐留細(xì)胞和招募的免疫細(xì)胞之間的串?dāng)_來協(xié)調(diào)肝臟的動(dòng)態(tài)平衡、組織修復(fù)和功能恢復(fù)。

甲基化控制的J蛋白（MCJ），也稱為DnaJC15，是線粒體呼吸的內(nèi)源性負(fù)調(diào)節(jié)劑，可抑制復(fù)合物I活性，從而導(dǎo)致ATP合成減少。它的缺失導(dǎo)致復(fù)合物I活性和ATP合成在心臟、免疫細(xì)胞和肝臟中增加，并刺激呼吸超復(fù)合物的形成，從而限制ROS的產(chǎn)生。在動(dòng)態(tài)平衡條件下，MCJ似乎是可有可無的，并且在MCJ KO小鼠中沒有觀察到表型改變。

肝臟免疫組化染色及各自定量

甲基化控制的J蛋白(MCJ)，也被稱為DnaJC15，是線粒體呼吸的內(nèi)源性負(fù)調(diào)節(jié)因子，它抑制復(fù)合體I的活性，導(dǎo)致ATP合成減少。它的缺失導(dǎo)致復(fù)合物I活性和ATP合成在心臟、免疫細(xì)胞和肝臟中增加，并刺激呼吸超復(fù)合物的形成，從而限制ROS的產(chǎn)生。在動(dòng)態(tài)平衡條件下，MCJ似乎是可有可無的，并且在MCJ KO小鼠中沒有觀察到表型改變。

在這項(xiàng)研究中，作者的目的是確定沉默MCJ是否可以減輕IRI和/或大范圍肝切除后的缺血性損傷和促進(jìn)肝再生。作者提出了一種新的機(jī)制，可根據(jù)分泌的ATP水平協(xié)調(diào)肝再生的起始和G1/S進(jìn)程中的肝細(xì)胞-巨噬細(xì)胞串?dāng)_。利用小鼠缺血性損傷模型，作者觀察到，在肝再生過程中，消融MCJ加速了線粒體呼吸，增加了ATP合成，使細(xì)胞周期進(jìn)入更快，防止了特征性的ATP耗竭和隨后的細(xì)胞死亡。觀察了70%Phx、延長(zhǎng)IRI和70%Phx+IRI三種手術(shù)措施的保肝效果。值得注意的是，在15個(gè)月大的小鼠和喂食高脂肪/高果糖飲食12周的小鼠中，MCJ的治療性沉默改善了線粒體的呼吸和ATP的產(chǎn)生，減少了脂肪變性，并克服了再生和生存限制，進(jìn)一步支持了通過靶向線粒體活性和ATP水平使代謝受損的肝臟適合肝移植的可能性。

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來源：生物谷

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